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在东吴覆灭之后，局势演变成为刘备要和强大的曹操一决胜负的情况。而此时，曹操刚刚评完北方的叛乱，率领着大军兵分两路，一路攻荆襄，一路攻汉中，来势汹汹誓要剿灭刘备。在压倒性的不利面前，为了杀出一条活路，诸葛亮首先率军在汉中施展了神机妙算。
汉中城的城楼之上，刘备和诸葛亮连夜召集了所有的文臣武将，面对来势汹汹的曹军商讨对策。
诸葛亮对着武将们说道：“…计策本身就是到此为止。然而，这一战比计策更重要的是…”
诸葛亮此时环顾四周，看了看刘备，对着刘备说道：“重要的是，为了这场决战而赌上一切的主公还有将士们的士气。”
刘备此时站出来大义凛然地说道：“不错，曹军虽众，但当年被周公瑾一把火烧了他
万大军啊，这次我们有丞相的神机妙算，再加上各位勇将的效力，岂能败之于曹操？...先剿灭国贼，然后再替这个漫长的乱世划下休止符吧！”
诸葛亮点了点头，让府中将士各自分领了任务，散了出去。接着又找了个借口支走了刘备。
刘备走后不久，诸葛亮脸上突然出现了一抹不正常的红晕，接着一口鲜血喷在了面前的地图之上。诸葛亮苦笑着摇了摇头，伸出颤抖的手，拿起了羽扇，自言自语的说道：“咳咳，想不到能掌握大军的人，现在却连自己的这副身子都管不住了。咳咳~再撑一下，再撑一下就好……要撑下去啊！吾这残破的身体~咳咳咳~”
三日后，曹操率领大军抵达汉中地界，进驻阳平关。曹操率军攻打汉中，将数千万囊粮草搬运到北山囤积。杨洪以汉中是益州咽喉，家门之祸、存亡之机，劝谏诸葛亮在这种时候应该“男子当战，女子当运“，诸葛亮允诺。
刘备在诸葛亮的计策下踌躇满志，说即使曹操亲自前来，也不能改变什么，自己一定会击败曹操。一开始，刘备占据险要，固守不战，与曹操对持。
后诸葛亮调兵来支援，派赵云，姜维，魏延率领兵马走子午关，奇袭长安，断了曹操的后路。后又派黄忠率领一队人马秘密的前往了曹军的屯粮之处。
北山之上，黄忠见曹操运送了这么多的粮草，于是建议诸葛亮可以去劫取。但曹操的囤粮重地，应该是有重兵把守，为谨慎起见，诸葛亮与黄忠约定期限，然后再让黄忠领兵去劫粮。黄忠逾期未还，诸葛亮令数十骑出围迎视，曹军卒至，将张著被创，诸葛亮救得张著回营。曹军紧追不舍，直到诸葛亮营前，诸葛亮大开营门，偃旗息鼓，曹军司马懿怀疑诸葛亮设有伏兵，引军退走，诸葛亮趁机反击，曹军惊骇，自相践踏，死伤极多。
后来，刘备开始主动出击，派刘封于阳平关前叫阵，曹操大骂刘备常派义子出战，称自己可用黄须儿曹彰来与刘封一战。曹操于是派人去召曹彰来援汉中。
五月，曹彰日夜兼程，赶至长安。但曹操因为军粮不足已经率军撤出汉中的地界。
虽然魏军已经完全从汉中撤退了，另一方面，扬州荆州等地却接二连三地被魏军压制，时间拖得越长，对蜀就越为不利，如此判断的诸葛亮为了和曹操决一雌雄，挥兵前往五丈原。
随着时间的推移，病魔也让诸葛亮受尽折磨，奔走于军事，内政的日子，使得他的身心都已经疲惫到了极致。可是离刘备的天下一统只差那一步了，诸葛亮免强的振作自己，朝着最后的战场奔驰而去。
二月，诸葛亮率领十万大军从斜谷出兵攻魏军，一边的司马懿同样不甘示弱，率军二十万与诸葛亮对峙。
诸葛亮到达县，大军驻扎在渭水的南面。司马懿率领军队渡过渭水，背水立营抵御诸葛亮，对将领们说:“诸葛亮如果从武功出兵，依山而往东，确实可怕;如果向西前往五丈原，将领们就没事了。“诸葛亮果然驻扎在五丈原。司马懿便郭淮驻防在北原。营垒还没有筑成，蜀汉大部队已经到来，郭淮迎战，但不敌赵云被逼撤退。
之后司马懿与诸葛亮便陷入了相持的阶段。
司马懿在和诸葛亮相持的一百多天间，诸葛亮多次挑战，司马懿就是不出兵。诸葛亮就把妇女使用的头巾、发饰和衣服送给司马懿，司马懿恼羞成怒，上表请求出战。曹操派遣卫尉辛毗执持符节为军师来节制司马懿的行动，最终不了了之。
诸葛亮派遣使节到司马懿军中，司马懿向使者询问诸葛亮的睡眠、饮食和办事多少，不打听军事情况，使者答道:“诸葛公早起晚睡，凡是二十杖以上的责罚，都亲自披阅;所吃的饭食不到几升。“司马懿告诉人说:“诸葛孔明进食少而事务烦，他还能活多久呢!“
在不久之后，果然蜀军中传出来诸葛亮病重的消息。司马懿大喜，连命斥候日夜打探消息，带诸葛亮身死之后，便率大军出击，决战蜀军。
一月后，诸葛亮在军中去世，弟子姜维整顿军队而退。斥候跑着去报告司马懿，司马懿大喜率大军追击蜀汉军。姜维一边假装败退引魏军追击，一边又传丞相密令，让马超在上方谷中，暗伏精兵，虚搭窝棚，准备好柴草和引火之物，以待曹军。
最终成功的于上方谷之中，火烧曹军二十万，一举打破僵局，司马懿和其二子葬身于大火之中。诸葛亮笑着坐在轮椅上，被姜维从军营中推了出来时，蜀军上下将领才知，诸葛亮诈死，故意引司马出兵于上方谷火攻之。
三月后，诸葛亮和刘备等人认为时机难得，于是集合全部兵力。经过历时一年半的征战，魏国虽有邓艾，张仪，曹彰等人的奋力抵抗，但最终也未能阻拦住，蜀汉大军前进的步伐。
诸葛亮率领着
